Ингибиторы АПФ Википедия

Рейтинг
Просмотров: 6024
ОС: Android
спиртовый настой из топинамбура от диабета

Общее представление о фармакодинамике ингибиторов АПФ

Отличительная особенность этой группы препаратов состоит в том, что они сочетают в себе свойства мощного нейрогуморального модулятора и периферического и коронарного вазодилататора. Ингибиторы АПФ непосредственно влияют на активность ренин - ангиотензин - альдостероновой системы (РААС) (прессорной системы) и калликреин - кининовой (депрессорной) системы, которые играют ключевую роль в патогенезе гипертонической болезни и ХСН. Ингибиторы АПФ реализуют свои фармакодинамические эффекты, влияя на два ключевых механизма нейро-гуморальной системы. Во-первых, подавляя активность АПФ (кининазы II), ингибиторы АПФ тормозят превращение неактивного ангиотензина I в мощную вазопрессорную субстанцию ангиотензин II, что непосредственно уменьшает вазоконстрикторную активность циркулирующих и тканевых компонентов РААС и опосредованно активность симпато - адреналовой системы (САС). Во-вторых, ингибиторы АПФ повышают активность калликреин - кининовой системы, подавляя активность АПФ, и, тем самым, повышают содержание кининов в тканях и крови, что приводит к усилению вазодилатации и натрийуреза. Повышенное содержание тканевого и гуморального брадикинина после приема АПФ опосредованно стимулирует повышение уровня простагландинов I2и E2,которые также обладают вазодилатирующим, натрийуретическим и органопротективным действием. В последнее время установлено, что повышение уровня простагландинов крови при приеме ингибиторов АПФ сочетается с повышением уровня эндотелинзависимого релаксирующего фактора и предсердного натрийуретического фактора. Все ингибиторы АПФ обладают практически одинаковыми благоприятными фармакодинамическими эффектами при гипертонической болезни и ХСН:

  • гемодинамические эффекты:
  • артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард)
  • снижение АД без развития тахикардии
  • снижение общего периферического сопротивления
  • уменьшение давления наполнения левого желудочка
  • улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения
  • органопротективное действие:
  • кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка)
  • ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки)
  • модуляция нейрогуморальной активности:
  • снижение активности РААС (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона)
  • снижение активности САС (снижение уровня норадреналина, вазопрессина)
  • повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2и E2)
  • повышение уровня предсердного натрийуретического пептида
  • повышение уровня эндотелинзависимого релаксирующего фактора
  • прочие эффекты, имеющие клиническое значение:
  • усиление диуреза и натрийуреза
  • повышение уровня калия
  • повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы
  • уменьшение частоты возникновения желудочковых и реперфузионных аритмий
  • потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации
  • антиоксидантное действие
  • предотвращение развития толерантности к нитратам и усиление их вазодилатирующего действия

Группа ингибиторов АПФ

В настоящее время количество препаратов этого класса быстро увеличивается, и превысило 30 наименований. Особенностью российского рынка ингибиторов АПФ является большое количество препаратов - генериков, производимых преимущественно в странах бывшего СЭВ и Индии. Естественно, что наличие такого огромного числа препаратов делает выбор врача при их назначении затруднительным, а фармацевтические фирмы заставляет превозносить самые незначительные преимущества “своего” препарата, затушевывать достоинства и гиперболизировать недостатки “чужих” препаратов. Можно согласиться с В.Ю. Мареевым (71), что фирмы, производящие ингибиторы АПФ, идут “на массу ухищрений для доказательства мизерных преимуществ того или иного из ингибиторов АПФ”, однако, в тоже время нельзя и согласиться с ним в том, что “попытки найти преимущества и/или недостатки того или иного ингибитора АПФ - не более чем спекуляции”. Подобное высказывание лишь частично справедливо для применения ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и абсолютно не правомочно при назначении этой группы препаратов в качестве антигипертензивных средств, так как в этом случае ингибиторы АПФ не отличаясь существенно друг от друга по клинической эффективности, значительно различаются по своему влиянию показатели суточного мониторирования АД (СМАД).

Можно полностью согласиться с Б.А. Сидоренко (70), что “клиническое значение имеют не столько различия в химической структуре отдельных ингибиторов АПФ, сколько такие особенности их фармакокинетики, как продолжительность торможения активности АПФ, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, биотрансформация и пути элиминации”, а также то, что новые ингибиторы АПФ (эналаприл, рамиприл и лизиноприл) значительно реже, чем каптоприл, вызывают свойственные всем ингибиторам АПФ побочные эффекты; при назначении препаратов, не содержащих SH-группы, нейтропения вообще не встречается”.

До последнего времени в России были наиболее известны каптоприл и эналаприл, В последнее время к ним добавились - рамиприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, фозиноприл и другие, которые по своей активности и клинической эффективности превосходят эти два препарата при сопоставимой стоимости. Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ представлена в таблице 1. Представляется, что наиболее важными отличительными клиническими характеристиками ингибиторов АПФ являются: сродство к АПФ и продолжительность действия. Очевидно, что по этим показателям рамиприл, периндоприл, фозиноприл и моэксиприл занимает лидирующее положение среди других ингибиторов АПФ. Это и предопределяет следующее представление о сравнительной силе вазодилатирующего действия ингибиторов АПФ (за единицу принята активность каптоприла): каптоприл (1) < эналаприл (3.4) < фозиноприл (3.7) < периндоприл (6.9) < рамиприл (14.6). Вероятно, что это тесно связано с фармакокинетическими различиями между ингибиторами АПФ (таблица 2).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что рамиприл, периндоприл и фозиноприл по своим фармакокинетическим параметрам действительно являются лучшими из ингибиторов АПФ, имеющихся сегодня на российском рынке и вместе с каптоприлом (КАПОТЕНом, ТЕНЗИОМИНом) и генериками эналаприла (ЭНАПом, ЭДНИТом) обладают наиболее оптимальным соотношением цена/эффективность.

Клиническое применение ингибиторов АПФ

В настоящее время уже никто не сомневается в том, что ингибиторы АПФ являются препаратами “выбора” при лечении гипертонической болезни и сердечной недостаточности. Несомненным достоинством этой группы лекарств является их способность предотвращать развитие осложнений

Таблица 1

Фармакологические и фармакокинетические характеристики ингибиторов АПФ

 

Рамиприл

Каптоприл

Моэксприл

Периндоприл

Фозиноприл

Эналаприл

Патентованные названия

ТРИТАЦЕ

Алкадил

Ангиоприл-25

Апо-Капто

Ген-Каптоприл

КАПОТЕН

Каптоприл

Катопил

Рилкаптон

Тензиомин

МОЭКС

ПРЕСТАРИУМ

МОНОПРИЛ

Апо-эналаприл

Берлиприл-5

Кальпирен

Миоприл

РЕНИТЕК

Эднит

Эналаприл

Энам

Энап

Фирмы производители

HOECHST (Германия)

Alkaloid (Македония)

Torrent (Индия)

Apotex (Канада)

Genpharm (Канада)

BRISTOL-MYERS SQUIBB (США)

Zorka Pharma (Югославия)

Krka (Словения)

ICN Galenika (США)

Medochemie (Кипр)

Egis (Венгрия)

SCHWARZ PHARMA (Германия)

SERVIER (Франция)

BRISTOL-MYERS SQUIBB (США)

Apotex (Канада)

Berlin-Chemie (Германия)

Medochemie (Кипр)

Unique Pharmaceutical Laboratories (Индия)

MERCK SHARP & DOHME (США)

Gedeon Richter (Венгрия)

Hemofarm (Германия)

Lachema

Zdravle (Югославия)

Dr.Reddy’s Laboratories (Индия)

Krka (Словения)

Часть молекулы ответственная за связывание с АПФ

Карбоксильная1

Сульфгидрильная1

Карбоксильная62

Карбоксильная1

Фосфонильная1

Карбоксильная1

Наличие пролекарства

да2

нет2

да62

да2

да2

да2

Действующее начало

Рамиприлат1

-

Моэксприлат62

Периндоприлат1

Фозиноприлат1

Эналаприлат1

Концентрация препарата, необходимая для 50% блокады АПФ, IC50(nM)

461

2361

261

1161

561

Липофильность

0.92312

0.07912

0.87212

>200011

0.108112

Биодоступность, %

54-651

711

2262

66-9518, 19

25-292

4016

Влияние приема пищи

Нет28

Уменьшение абсорбции препарата на 35%23

Нет62

Уменьшение ус-вояемости пре-парата на 35%26

Уменьшение абсорбции препарата2

Нет24

Время достижения максимальной кон-центрации при пер-оральном приеме, ч

1.5-3.033

0.7-0.914

1.5-2.162

3.0-4.041

3.031

3.56

Связывание с белками плазмы, %

56+221

23+3139

50-7262

9+1841

9531

5040

Путь элиминации

Преимущественно почечный9

Почечный2

Почечный (40%) печеноч-ный (52%)62

Преимущественно почечный (до70%)41

Почечный (50%)

Печеночный (50%)31

Почечный6

Время циркуляции в плазме, ч

13-1728

214

1062

946

42

1145

Отношение ОЭ/НЭ, средние значения/ предельные значения

56/50-6363,64

25/-63, 64

85/82-9162

35/30-7563, 64

64/-63, 64

51/40-6463, 64

Средняя сут. доза при ги-пертензии/максималь-ная суточная доза, мг

2.5-5/101, 63, 65

50-100/1501,63, 65

7.5-15/1562

4-8/81,63, 65

10-40/401,63, 65

10-20/401,63, 65

Число приемов

11, 63, 65

2-31,63, 65

162

1-21,63, 65

11,63, 65

1-21,63, 65

Частота встречаемости кашля/частота прекращения лечения из-за кашля, %

1-3/166,67

5-30/266, 67

7/0.762

3-4/2.4-3.466, 67

2.2/0.466, 67

2.2-8/6-766, 67

Частота отмены препарата вследствие побочных эффектов, %

366

866

3.462

566

4.166

4-666

Средняя стоимость месячного курса ле-чения артериальной гипертензии, $

11.5-23

8.07-16.14

9.7

24.12-48.24

12.38

16.3-32.5/5.32-10.64

Средняя суточная доза при сердечной недостаточности, мг

1.25-2.5-568, 69, 70

12.5-25-5055, 68, 69, 70

 

2-455, 68, 69, 70

10-2055, 68, 69, 70

10-2055, 68, 69, 70

Средняя стоимость месячного курса лечения сердечной недостаточности, $

5.75-11.5-23

2.01-4.03-8.07

 

12.06

12.38

16.3-32.5/5.32-10.64

Многоцентровые клинические исследования по применению препарата

AIRE

AIREX

CARE

SAVE; CCS-1

ISIS-4; Hy-C

PRACTICAL

CATS; CAPTIN

MADAM

 

FAMIS

VHeFT II

CONSENSUS I

CONSENSUS II

SOLVD; PRACTICAL

 

Беназеприл

Квиналаприл

Лизиноприл

Трандолаприл

Цилазаприл

Патентованные названия

ЛОТЕНЗИН

АККУПРО

Даприл

Скоприл

ГОПТЕН

ИНХИБЕЙС

Фирмы производители

CIBA-GEIGY (Швейцария)

PARKE-DAVIS (США)

Medochemie (Кипр)

Alkaloid (Македония)

KNOLL (Германия)

ROCHE (Швейцария)

Часть молекулы, ответственная за связывание с АПФ

Карбоксильная1

Карбоксильная1

Карбоксильная1

Карбоксильная1

Карбоксильная1

Наличие пролекарства

да2

да2

нет2

да2

да2

Действующее начало

Беназеприлат1

Квинаприлат1

-

Трандолаприлат1

Цилазоприлат1

Концентрация препарата, необходимая для 50% блокады АПФ, IC50(nM)

 

361

161

 

261

Липофильность

-2.17457

1.44211

-2.43911

1.46112

0.83058

Биодоступность, %

1713

3820

2517

40-6022

45-7515

Влияние приема пищи

Уменьшение абсорбции препарата2

Нет1

Нет25

Нет29

Уменьшение биодоступности препарата на 14%15

Время достижения макси-мальной концентрации при пероральном приеме, ч

1.513

1.5-2.127

6-86

634

1.5-2.030

Связывание с белками плазмы, %

953, 13

9732

3-106

80-9442

2415

Путь элиминации

Почечный13

Почечный32

Почечный4

Почечный (33%)

Печеночный (66%)43

Почечный (80-90%)5

Время циркуляции в плазме, ч

113

1.8-2.132

12.617

2447

7.544

Отношение ОЭ/НЭ, средние значения/ предельные значения

40/-63, 64

27/10-4063, 64

48/30-7063, 64

77/50-10063, 64

51/10-8063, 64

Средняя суточная доза при гипертензии/ максимальная суточная доза, мг

5-801, 63, 65

10-401, 63, 65

10-40/801, 63, 65

2-4 55, 63, 65

2.5-10/101, 63, 65

Число приемов

1-21, 63, 65

1-21, 63, 65

1-21, 63, 65

155, 63, 65

1-21, 63, 65

Частота встречаемости кашля/частота прекращения лечения из-за кашля, %

1.3-3.4/166,67

 

2.9/0.466,67

 

 

Частота отмены препарата вследствие побочных эффектов, %

566

3.3-5.766

666

 

 

Средняя суточная доза при СН, мг

Нет данных

Нет данных

5-2055

Нет данных

Нет данных

Многоцентровые клини-ческие исследования по применению препарата

 

 

ATLAS

GISSI-3

TRACE

 

- липофильность в Log P; - липофильность в log kg, - приведена стоимость для ЭНАПа и ЭДНИТа, - также использованы данные PDR, 48 издание

Таблица 2

Фармакокинетические различия ингибиторов АПФ

Препарат

Период полувыведения (час)

Остаток концентрации к концу суток по отношению к макс. концентрации (%)

Каптоприл

4-5

7-8

Эналаприл

9-10

16-18

Фозиноприл

11-12

20-23

Периндоприл

13-15

33-34

Рамиприл

14-15

35-36


гипертонической болезни, отличная переносимость и положительное влияние на качество жизни больных. Совершенно очевидно, что необходимо включение ингибиторов АПФ и в схему антигипертензивной терапии больным со злокачественной гипертонией. Учитывая то, что артериальная гипертензия часто сочетается с сердечной недостаточностью важно отметить, что ингибиторы АПФ находятся у “основания” “пирамиды” лечения двух этих заболеваний (рисунок 1)

Рисунок 1

“Пирамида” лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности

Артериальная гипертензия Хроническая сердечная недостаточность

Антагонисты кальция Альфа-адреноблокаторы

Другие группы препаратов Другие группы препаратов

Альфа-адреноблокаторы Бета-адреноблокаторы

Ингибиторы АПФ Сердечные гликозиды

Диуретики Диуретики

Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ

Применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности

Основной предпосылкой для широкого применения ингибиторов АПФ при лечении больных с ХСН (по данным Ю.Н. Беленкова и соавторов (72) в настоящее время от 60 до 80% больных принимает ингибиторы АПФ) является их способность благоприятно влиять на выживаемость пациентов, а также улучшать показатели гемодинамики и качество жизни. Результаты многочисленных многоцентровых кооперативных исследований показали, что ингибиторы АПФ снижают смертность больных с ХСН II-IV функционального класса в 1.5 - 2 раза при их сочетании с диуретиками и сердечными гликозидами. Причем, как уже отмечалось выше, ингибиторы АПФ, благоприятно влияя на нейрогуморальную активность и гемодинамику, замедляют прогрессирование ХСН. Более полное представление о роли и месте ингибиторов АПФ в лечении сердечной недостаточности может быть получено, если мы сопоставим возможность его применения и других препаратов, используемых в лечении ХСН при различных заболеваниях, приводящих к ее возникновению (таблица 3) и оценим влияние различных групп лекарственных препаратов на активность РААС, систолическую функцию левого желудочка, регионарное кровообращение, толерантность к физическим нагрузкам, возникновение аритмий и прогноз заболевания. Анализ представленных данных позволяет сделать вывод о том, что ингибиторы АПФ обладают наиболее благоприятным спектром клинических, гемодинамических и нейрогуморальных эффектов при ХСН.

В настоящее время показаниями для назначения ингибиторов АПФ при ХСН считаются все случаи систолической дисфункции левого желудочка, как при наличии клинической симптоматики, так и при ее отсутствии. Ингибиторы АПФ обязательно должны включаться в схему фармакотерапии ХСН, если больной получает диуретики и/или сердечные гликозиды. Специальными показаниями для назначения ингибиторов АПФ при ХСН следует считать наличие у больного перенесенного (особенно обширного) инфаркта миокарда, наличие артериальной гипертензии, выраженной митральной или аортальной регургитации, частой желудочковой экстрасистолии, синдрома слабости синусового узла, атрио-вентрикулярной блокады, гипокалиемии и рефрактерности к диуретикам (68).

Наиболее частым и серьезным побочным эффектом применения ингибиторов АПФ при ХСН является снижение АД, так как артериальная гипотония приводит к ухудшению регионарного (коронарного и почечного) кровотока, что может сопровождаться ишемией миокарда и ухудшением фильтрационной функции почек. Поэтому целесообразно выделять группу риска для развития гипотонии при назначении ингибиторов АПФ. К ней относятся больные с исходной гипотонией, пожилые люди, пациенты, принимающие диуретики и периферические вазодилататоры. Необходимо подчеркнуть, что особенно часто гипотония отмечается при приеме каптоприла (9.4% - 33.3%) и эналаприла (4.8%-13.3%) и значительно реже при назначении рамиприла и периндоприла (73,74).

Тактика лечения ингибиторами АПФ хронической сердечной недостаточности

Общий принцип применения всех ингибиторов АПФ при ХСН состоит в использовании минимальных терапевтических доз в начале лечения с последующим их медленным и постепенным увеличением.

При ХСН лечения начинают с назначения минимальных доз препаратов и ее последующее увеличение проводят через 1-2 недели, если АД выше 90/60 мм рт. ст. При отсутствии значимого клинического эффекта через 10-14 дней возможно дальнейшее повышение дозы ингибиторов АПФ, которую лучше принимать дважды - утром и вечером.

Распространенной ошибкой врачей является ожидание немедленного (в первые 1-3 дня от начала лечения) эффекта от назначения ингибиторов АПФ. Необходимо подчеркнуть, что назначение ингибиторов АПФ - это долговременная стратегия в лечении ХСН, а использование диуретиков и сердечных гликозидов - устранение симптомов ХСН. При этом сочетание этих препаратов с ингибиторами АПФ с самого начала лечения значительно повышает эффективность их применения.

Важнейшей проблемой при лечении сердечной недостаточности является предотвращение и обратное развитие гипертрофии миокарда, так как состояние миокарда имеет огромное прогностическое значение и существенно влияет на качество жизни больных. Поэтому, предотвращение или обратное развитие гипертрофии миокарда в процессе лечения по сути своей является профилактикой развития и прогрессирования сердечной и коронарной недостаточности, а также нарушений ритма. В таблице 4 приведены данные мета-анализа J.Cruikshank и соавторов (1992 год) с дополнениями и модификацией о влиянии ингибиторов АПФ на массу миокарда.

Как видно из представленных данных наиболее мощным ремодулирующим действием на миокард левого желудочка обладают рамиприл, периндоприл и трандалоприл, существенно превосходя другие препараты из группы ингибиторов АПФ.

Другие клинически значимые аспекты применения ингибиторов АПФ

  • диабетическая нефропатия
  • уменьшение протеинурии
  • улучшение функции почек
  • предотвращение рестенозирования после ангиопластики
  • уменьшение частоты инсультов

Взаимодействие ингибиторов АПФ с другими лекарственными средствами

  • диуретики: взаимное усиление эффектов
  • калийсберегающие диуретики: повышение уровня калия крови
  • нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): ослабление эффектов рамиприла

Таблица 3

Возможность применения различных групп лекарственных средств

в зависимости от этиологии сердечной недостаточности

Заболевание/

Группы препаратов

Ингибиторы АПФ

Диуретики

Сердечные гликозиды

Бета-адренобло-каторы

Антагонисты кальция

Нитраты

Альфа1-

адреноблокаторы

Гидралазин

Негликозидные стимуляторы сократимости миокарда

Атеросклеротический кардиосклероз

++

 

?

++

+/?

+++

 

 

-

Постинфарктный кардиосклероз

++

 

?

++

+/?

+++

 

 

-

Дилатационная кардиомиопатия

++

 

_

++

+/-

+

 

 

-

Миокардит

+

 

-

-

 

+

 

 

-

Дефект межжелудочковой перегородки

+

 

+

+

+

+

+

+

 

Дефект межпредсердной перегородки

+

 

+

+

+

+

+

+

 

Аортальная регургитация

+/-

 

+

?

+

+

+

+

 

Митральная регургитация

+

 

+

?

+

+

+

+

 

Артерио-венозные шунты

+

 

 

?

+

+

+

+

 

Артериальная гипертензия

+++

+++

 

+++

+++

 

++

+

-

Аортальный стеноз

+/-

 

+

?

+

+

+

+

 

Пульмональный стеноз

+

 

?

-

++

+

+

-

 

Митральный стеноз

+/-

 

?

-

++

+

+

+

 

Гипертрофическая кардиомиопатия

++

 

-

++

+

+

 

 

-

Рестриктивная кардиомиопатия

++

 

-

++

+

+

 

 

-

Констриктивный перикардит

-

 

 

 

 

 

 

 

 

Выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка

+++

+

 

+++

+

 

 

 

 

ТЭЛА

+

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфаркт миокарда

+++

 

-

+++

?

+++

 

 

-

Нарушения ритма

++

 

+

++

++/-

 

 

 

-

Нарушение проводимости

+

++

-

-

-/+

 

 

 

 

Тиреотоксикоз

 

 

 

++

 

 

 

 

 

Анемия

 

 

 

 

 

-

 

 

 

Инфекционный эндокардит

 

 

?

 

 

 

 

 

 

Инфекционные заболевания

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заболевания мочевыделительной системы

+

 

 

+

 

 

 

 

 

Назначение препаратов, вызывающих задержку жидкости

+

++

 

-

 

 

 

 

 

Назначение препаратов с кардиодепрессивным действием

++

+

+

-

-/+

 

 

 

 

+ - возможность достижения положительного клинического эффекта от назначения препарата

- - назначение препаратов нежелательно

? - имеются противоречивые данные об эффективности применения данной группы препаратов

/ - верапамил/нифедипин

Изменение массы миокарда левого желудочка сердца (в %)

под влиянием различных ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ

Уменьшение массы миокарда левого желудочка

Ингибиторы АПФ:

  • рамиприл
  • трандолаприл
  • периндоприл
  • эналаприл
  • каптоприл
  • фозиноприл
  • лизиноприл

- 17%

- 21% - -23%

- 23%

- 19%

- 12% - -21%

- 7% - -14%

- 12%

- 10% - -12%


  • пероральные сахароснижающие средства и инсулин: усиление гипогликемического действия
  • аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, новокаинамид: лейкопения
  • тетрациклины: снижение абсорбции тетрациклинов
  • вазодилататоры: усиление гипотензивной активности
  • антацидные препараты: снижение абсорбции ингибиторов АПФ
  • клонидин: ингибиторы АПФ задерживают его выведение при предшествующем приеме клонидина
  • анестетики: усиление гипотензивной активности ингибиторов АПФ

Побочные эффекты ингибиторов АПФ

Типичными побочными эффектами, встречающимися при применении всех ингибиторов АПФ, являются:

  • кашель
  • ангионевротический отек
  • ухудшение функции почек
  • гипотония при приеме первой дозы препарата

Такие побочные эффекты как кожная сыпь, нейтропения, протеинурия и потеря вкусовой чувствительности встречаются только при приеме каптоприла и обусловлены его химической структурой.

Наиболее частой проблемой, с которой приходится сталкиваться при лечении ингибиторами АПФ является кашель, который встречается у 1-14% пациентов. Он обычно появляется в течение первых дней и недель лечения ингибиторами АПФ и реже при их длительном применении. Также как ангионевротический отек, кашель обусловлен изменением метаболизма брадикинина. Как следует из таблицы 1, частота возникновения кашля варьирует в зависимости от применяемого ингибитора АПФ. Рамиприл, периндоприл и фозиноприл реже, чем другие препараты этой группы вызывает кашель, который является причиной отмены препарата.

Ситуации, при которых ингибиторы АПФ применяются с осторожностью:

  • анестезия и хирургические вмешательства
  • диарея и рвота
  • исходная гиперкалиемия
  • одновременный прием калийсберегающих диуретиков
  • дегидратация
  • тяжелый митральный стеноз
  • почечная недостаточность

Противопоказания для назначения ингибиторов АПФ:

  • повышенная чувствительность к препаратам группы ингибиторов АПФ (наличие ангионевротического отека в анамнезе)
  • двусторонний стеноз почечных артерий
  • гипотония
  • тяжелый аортальный стеноз
  • констриктивный перикардит
  • беременность и лактация

Ингибиторы АПФ: достоинства и недостатки отдельных препаратов

Каптоприл

Достоинства:

  • наиболее долго применяется в России
  • широко известен среди врачей
  • производится в России
  • имеет хорошее соотношение цена/эффек-тивность
  • может использоваться для купирования гипертонического криза
  • имеет официнальную лекарственную форму, в которой сочетается с диуретиком
  • изучался в большем количестве многоцентровых исследований

Недостатки:

  • наиболее часто из всех ингибиторов АПФ дает побочные эффекты и, прежде всего, кашель
  • имеет ряд только ему присущих побочных эффектов (изменение вкуса, цитопения, сыпь)
  • при лечении требуется прием препарата 3 раза в сутки
  • имеет много более дешевых, но менее эффективных генериков

Эналаприл

Достоинства:

  • изучался в большем количестве многоцентровых исследований
  • был первым длительно действующим ингибитором АПФ на российском рынке
  • имеет эффективные, но достаточно дешевые генерики (ЭНАП, ЭДНИТ)
  • широко изучено органопротективное действие препарата, особенно при сахарном диабете
  • имеет официнальную лекарственную форму, в которой сочетается с диуретиком

Недостатки:

  • имеется большое количество малоэффективных и дешевых генериков, прежде всего ЭНАМ
  • клинические данные, полученные при исследовании РЕНИТЕКА, автоматически переносятся в рекламу других генериков эналаприла.
  • имеется негативный опыт назначения эналаприла при постинфарктном кардиосклерозе, начиная с первого дня после перенесенного инфаркта миокарда (CONSENSUS II), хотя эти данные и не стоит гиперболизировать, так как использовалась высокая доза эналаприла (20 мг/сутки), которая вызывала развитие гипотонии у 12% больных

Моэксприл

Достоинства:

  • не имеет генериков
  • имеет специфическое позиционирование как ингибитор АПФ, специально предназначенный для лечения гипертензии во время климакса, хотя может применяться и у больных с хронической сердечной недостаточностью
  • в исследовании MADAM доказано, благоприятное влияние препарата на метаболи-зм кальция (предотвращение остеопороза)

Недостатки:

  • нет обширных данных об эффективности препарата при ХСН
  • исследование MADAM не дает ответа на вопрос о том, что выше перечисленные эффекты присущи исключительно моэксиприлу или просто другие ингибиторы АПФ не изучались при артериальной гипертензии во время климакса
  • врачи еще недостаточно информированы об этом препарате

Периндоприл

Достоинства:

  • позиционируется как препарат, не вызывающий развития гипотонии при приеме первой дозы и обладающий наиболее выраженным среди других ингибиторов АПФ ремодулирующим действием
  • достаточно редкие побочные эффекты
  • выраженное нейрогуморальное действие и высокая тканевая специфичность
  • Недостатки:
  • нет данных многоцентровых клинических исследований по применению при ХСН.

Рамиприл

Достоинства:

  • препарат, не вызывает развития гипотонии при приеме первой дозы и обладающий наиболее выраженным среди других ингибиторов АПФ ремодулирующим действием
  • редкие побочные эффекты
  • выраженное нейрогуморальное действие и высокая тканевая специфичность
  • доказанное в многочисленных многоцентровых клинических исследованиях нефропротективное дейтсвие, в том числе и при сахарном диабете

Фозиноприл

Достоинства:

  • наличие дополнительного, не только почечного пути выведения
  • реже, чем другие ингибиторы АПФ вызывает кашель (так перевод больных, имевших кашель при приеме лизиноприла, эналаприла и каптоприла на фозиноприл приводил к исчезновению у них кашля)

Недостатки:

  • мало известен среди врачей

Таблица 10

Краткая характеристика клинических исследований с ингибиторами АПФ

Название

Препараты и дозы

Число больных

Описание

Результаты

VHeFT II

эналаприл 10 мг 2 р.в.д.

гидралазин + изосорбид динитрат (75 мг + 40 мг 4 р.в.д.)

804

Мужчины с умеренной и среднетяжелой ХСН, принимающие дигоксин и диуретики

В группе, получавшей эналаприл достоверно большее уменьшение смертности, чем в другой группе, за счет уменьшения случаев внезапной смерти

CONSENSUS

эналаприл 2.5-40 мг/сутки

плацебо

253

IV ФК ХСН

Уменьшение прогрессирование ХСН и уменьшение числа случаев внезапной смерти у лиц, получавших эналаприл

CONSENSUS II

эналаприл внутривенно 1 мг, затем per os 2.5-10 мг 2 р.в.д.

плацебо

6090

Назначение эналаприла в первые сутки инфаркта миокарда

Исследование было прекращено из-за отсутствия различий в группах и высокой частоты гипотонии при приеме эналаприла

SOLVD

Эналаприл 2.5-10 мг 2 р.в.д.

Плацебо

4228

Больные с бессимптомным течением ХСН и ФВ<35%

Смертность, тяжесть клинической симптоматики и число госпитализаций были достоверно ниже в группе больных, получавших эналаприл

SAVE

Каптоприл 50 мг 3 р.в.д.

Плацебо

2231

Больные инфарктом миокар-да и ФВ<40% без симптомов СН на 3-16 сутки получали терапию каптоприлом

Частота повторного инфаркта миокарда, смертность и тяжесть ХСН были ниже у лиц, получавших каптоприл

AIRE

рамиприл 2.5-5 мг 2 р.в.д.

плацебо

2006

Больные с клиническими проявлениями ХСН на 3-10 сутки после инфаркта миокарда получали рамиприл

Уменьшение смертности в группе лиц, получавших рамиприл

ATLAS

лизиноприл 5-20 мг/сутки

3000

Влияние высоких и низких доз лизиноприла на выживаемость

Проводится в настоящее время

AIREX

рамиприл 2.5-5 мг 2 р.в.д.

плацебо

1079

Влияние длительного приема рамиприла на выживаемость больных, перенесших инфаркт

Уменьшение смертности больных, получавших рамиприл

PRACTICAL

эналаприл 5 мг 3 р.в.д.

каптоприл 25 мг 3 р.в.д.

 

Назначение ингибиторов АПФ в течение первых суток инфаркта миокарда

Снижение смертности в обеих группах, улучшение ФВ и предупреждение дилатации левого желудочка

Резюме или причины, вследствие которых ингибиторы АПФ надо применять при ХСН:

  • увеличивает сердечный выброс
  • снижают конечное диастолическое давление в левом желудочке
  • снижают сосудистое сопротивление
  • улучшают прогноз и повышают выживаемость больных с ХСН
  • уменьшают одышку
  • повышают толерантность к физическим нагрузкам
  • задерживают калий и магний
  • корригируют гипонатриемию при приеме фуросемида
  • уменьшают потребность миокарда в кислороде при ИБС
  • предотвращают и уменьшают количество желудочковых аритмий
  • уменьшают количество госпитализаций и летальность больных с ХСН
  • хорошо сочетаются с другими препаратами, применяемыми для лечения ХСН

Рекомендуемая и использованная литература

  1. Opie LH. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: scientific basis for clinical use. John Wiley & Sons: New York, 1992.
  2. Salvetti A. Newer ACE inhibitors: a look at the future. Drags 1990; 40 (6): 800-828.
  3. Kelly JG, O’Malley K. Clinical pharmacokinetics of the newer ACE inhibitors. A review. Clin Pharmacokinet 1990; 19(3): 177-196.
  4. Kripalani KJ, McKinstry DN, Singhvi SM, et al. Disposition of captopril in normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1980; 27:636-641.
  5. Sanchez RA, Traballi CA, et al. Antihypertensive, enzymatic and hormonal activity of cilazapril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor in patients with a mild to moderate essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11: 230-234.
  6. Ulm EH, Hichens M, Gomes HJ, et al. Enalapril maleate and a lysine analogue (MK-521): disposition in man. Br J Clin Pharmacol 1982; 14: 357-362.
  7. Lees KR, Reid JL, Single and multiple administration of an angiotensin-converting enzyme inhibitor S-9490-3 in normotensive subjects. Br J Clin Pharmacol 1985; 1129: 132P-133P.
  8. Cohen DH, Evans DB, Ryan MJ, Kaplan HR. Quinapril. New Drug Annual-Cardiovascular Drugs 1985; 3: 71-84.
  9. Witte PM, Irmisch R, Hajdu P, Metzger H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a novel orally active angiotensin-converting enzyme inhibitor (HOE 498) in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 577-581.
  10. Johnson C. The isolation and identification of metabolites in urine and faeces following oral administration of 14C-trandolapril (8mg; 36m-Ci) to healthy male volunteers (Dossier di regiatrazione).
  11. Ondetti MA. Structural relationships of angiotensin converting anzyme inhibitors to pharmacologic activity. Circulation 1988; 77 (Suppl. 1): 174-178.
  12. Chevillard C, Jouquey S, Bree F, et al. Compared properties of trandolapril, enalapril and their diacid metabolites. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl. 4): S11-S15.
  13. Kaiser G, Ackermann R, Dieterle W, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the ACE inhibitor benazepril hydrochloride in the elderly. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38: 379-385.
  14. Duchin KL, Singhvi SM, Willard DA, et al. Captopril Kinetics. Clin Pharmacil Ther 1982; 31: 452-458.
  15. Williams PEO, Brown AN, Rajaguru S, et al. The pharmacokinetics and bioavailability of cilazapril in normal man. Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 181-188.
  16. Irvin JD, Till AE, Vlasses PH, et al. Bioavailability of enalapril maleate (abstract no. 1314). Clin Pharmacol Ther 1984; 35:248.
  17. Beerman B, Gomez H, Till A, Junggren IL. Pharmacokinetics of lisinopril in healthy volunteers. Acta Pharmacol Toxicol 1986; 66: (Suppl. V): abstract 130.
  18. Lees KR, Green ST, Reid JL. Influence of age on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of perindopril. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 418-425.
  19. Devissaguet JP, Amoury N, Devissaguet M, Perret L. Pharmacokinetics of perindopril and its metabolites in healthe volunteers. Fundam Clin Pharmacol 1990; 4: 175-189.
  20. Frank GJ, Knapp LE, Olson SC, etal. Overview of quinapril, a new ACE inhibitor. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 (2): S14-S23.
  21. Eckert HG, Badian MJ, Gantz D, et al. Pharmacokinetics and biotransformation of 2[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropil]-L-alanil]-(1S, 3S, 5S)-2-azabicylo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid 9HOE 498) in rat, dog and man. Arzneimittelforschung 1984; 34: 1435-1447.
  22. Lenfant B, Granier I, Surjus A, et al. Study of the absolute bioavailability of trandolapril and trandolaprilat after administration of 2mg capsule of trandolapril to the healthy subject (Dossier di registrazione).
  23. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Captopril. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1980; 20: 409-452.
  24. Ferguson RK, Irvin JD, Swanson BN, et al. Food does not alter the absorption of enalapril maleate (MK-421) as measured by the disposition of its active metabolite. Clin Pharmacol Ther 1983; 33: 254.
  25. Mojaverian P, Rocci ML, Vlasses PH, et al. Effect of food on bioavailability of lisinopril, a non-sulphydryl angiotensin-converting enzyme inhibitor. J Pharm Sci 1986; 75: 395-397.
  26. Lecocq B, Funck-Brentano C, Lecocq V, et al. Influence of food on the pharmacokineties of perindopril and the time course of angiotensin-converting enzyme inhibition in serum. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 397-402.
  27. Ferry JJ, Horvath AM, Sedman AJ, et al. Influence of food on the pharmacokineties of quinapril and its active diacid metabolite CI 928. J clin Pharmacol 1987; 27: 397-399.
  28. Todd PA, Benfield P. Ramipril. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drug 1990; 39: 110-135.
  29. Lenfant B, Granier J, Surjus A, et al. Effect of food on the bioavailability of trandolapril and trandolaprilat after oral administration of 1 mg of trandolapril to healthy volunteers (Dossier di registrazione).
  30. Francis RJ, Brown AN, Kler L, et al. Pharmacokinetics of the converting enzyme inhibitor cilazapril in normal volunteers and the relationship to enzyme inhibition: development of a mathematical model. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9: 32-38.
  31. Singhvi SM, Duchin KL, Morrison RA, et al. Disposition of fosinopril sodium in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1988; 25: 9-15.
  32. Olson SC, Horvath AM, Michniewicz BM, et al. The clinical pharmacokinetics of quinapril. Angiology 1989; 40: 351-359.
  33. Manheim PJO, Ball SG, Monton J, et al. A dose-response study of HOE 498, a new non-sulphydryl converting enzyme inhibitor, on blood pressure, pulse rate and the renin angiotensin aldosterone system in normal man. Br J Clin Pharmacol 1985; 20: 27-35.
  34. Lenfant B, Mouren M, Bryce T, et al. Trandolapril: pharmacokinetics of single oral doses on healthy male volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl. 4): S38-S43.
  35. Kaiser G, Ackerman R, Brechbuhler S, Dieterle W. Pharmacokinetics of angiotensin-converting enzyme inhibitor benazepril-HCI (CGS 14824 A), in healthy volunteers after single and repeated administration. Biopharm Drug Dispos 1989; 10: 365-376.
  36. Todd PA, Heel RC. Enalapril: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure. Drug 1986; 31: 198-248.
  37. Kai K, Uchida E, Kobayashi S, Pharmacokinetics of SE-9490 (perindopril) in normal volunteers. Jpn J Clin Pharmacol Ther 1989; 20: 142-143.
  38. Neub M, Voilmer K, Anderton J, et al. Pharmacokinetics of the ACE-inhibitor quinapril in youhg and melderly volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36 (Suppl.): A222.
  39. McKinstry DN, Singhvi SM, Kripalani KJ, et al. Disposition and cardiovascular-endocrine effects of an orally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, SQ 14, 225 in normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 121-122.
  40. Davies RO, Gomez HJ, Walker JF. An overview of the clinical pharmacology of enalapril. Br J Clin Pharmacol 1984; 18: 215S-229S.
  41. McFayden RJ, Lees KR, Reid JL. Perindopril: a review oi its pharmacokinetics and clinical pharmacology. Drug 1990; 39 (Suppl. 1): 46-63.
  42. Bree F, Nguyen R, Tillement JP. Study of blood binding of trandolaprilat in man (Dossier di registrazione).
  43. Collins JD, Robinson J, Wade A, Pidgen AW. Investigation of the pharmacokinetics and metabolism of trandolapril in healthy male volunteers following oral administration of 14C-labelled compound (Dossier di registrazione).
  44. Shionoiri H, Gotoh E, Takagi N, et al. Antihypertensive effects and pharmacokinetics of single and consecutive doses of cilazapril in hypertensive patients with normal and impaired renal function. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11: 242-249.
  45. Till AE, Gomez HJ, Hichens M, Bolognese JA. Pharmacokinetics of repeated oral doses of enalapril (MK-421) in normal volunteers. Biopharm Drug Disposition 1984; 5: 273-280.
  46. Lees KR, Tsai HH, Hughes DM, et al. The clinical pharmacokinetics of perindopril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor In: Proc. 12th Scientific Meeting of the International Society for Hypertension (abstract 0483) Kyoto, 1988.
  47. Danielsson B, Querin S, Larochelle P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of trandolapril after repeated administration of 2mg to patient wish chronic renal failure and healthy control subjects. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 22 (Suppl. 4): S50-S59.
  48. MacFadyen RJ, Lees KR, Reid JL. Differences in first dose response ACE inhibihion in congestive cardiac failure-a placebo-controlled study. Br Heart J 1991; 66: 206-211.
  49. Kaplan HR, Taylor DG, Olson SC, Andrews LK. Quinapril. A preclinical review of the pharmacology, pharmacokinetics and toxicology. Angiology 1989; 40: 335-350.
  50. Vinsent JC, Stepniewski JP, Hamon G. Special pharmacology (Dossier di registrazione).
  51. Case DB, Atlas SA, Laragh GH, et al. Clinical experience with blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system by an oral converting enzyme inhibitor (SQ 14225, captopril) in hypertensive patients. Prog Cardiovasc Dis 1987; 21: 195-206.
  52. Bussein JP, d’Аmore TF, Perret L, et al. Single and repeated dosing of the converting enzyme inhibitor perindopril to normal subjects, Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 554-558.
  53. Stumpe KO, Overlack A, Kolloch R, et al. Effects of the new angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with essential hypertension. Klin Wochenschr 1986; 64: 558-562.
  54. Demange I, Aldigier JC, Weiss Y, Pauly NC. Randomised double-blind placebo-controlled study of the effect of three single oral doses (1,4 or 16 mg) of trandolapril on blood pressure in patients with to moderate essential hypertension. (Dossier di registrazione).
  55. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
  56. Schionoiri H, Ueda S, Minamisawa K, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of benazepril in hypertensive with normal and impaired renal function. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 348-357.
  57. Information provided by Ciba-Geigy Ltd, Basel.
  58. Davies PN, Storey DE, Kern AC. Jenuary 15, 1988; GCR W-140809.
  59. Johnston CI, Fabris B, Yamada H, et al. Comparative studies of tissue by angiotensin-converting enzyme inhibitor. J Hypertension 1989; 7 (Suppl. 5): S11-S16.
  60. Anderson RJ, Duchin DL, Gore RD, et al. Once-daily fosinopril in the treatment of hypertension. Hypertension 1991; 17: 636-642.
  61. Thind GS. Angiotensin converting enzyme inhibitors: comparative structure, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Cardiovasc Drug Ther 1990; 4: 199-206.
  62. Information provided by SCHWARZ PHARMA, Germany.
  63. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни. Москва, 1997.
  64. Meredith PA, Elliott HL. ACE inhibition and 24-hour control of blood pressure. Science Press: London, 1997.
  65. Messerli FH. The ABCs of antihypertensive therapy. Raven Press: New York, 1994.
  66. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Фармединфо: Москва, 1997.
  67. Kaplan NM. The CARE study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11000 patients. Clin Ther 1996; 18, 658-670.
  68. Blumenfeld JD, Laragh JH. Congestive heart failure: pathophysiology, diagnosis and treatment. Professional Communications: Caddo, 1994.
  69. Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE extension study. Lancet 1997; 349: 1493-1497.
  70. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лекарственные средства, применяемые при лечении хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1995; 2: 81-93.
  71. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца. Кардиология 1994; 12: 4 -11.
  72. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. Инсайт: Москва, 1997.
  73. Reid J, Lees KR, Squire I. First-dose hypotension and ACE inhibitors in heart failure. Artem: Paris, 1995.
  74. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. Медпрактика: Москва, 1996.
  75. Yasky J, Verho M, Luus HG et al. Efficacy of ramipril versus enalapril in patients with mild to moderate essential hypertension. BJCP 1996; 50: 302-310.
  76. Недогода С.В. Сравнительная стоимость антигипертензивной терапии некоторыми современными антигипертензивными средствами. Современные аспекты лечения артериальных гипертензий. Санкт-Петербург 1995: 247-248.

 

Источник: http://www.volgadmin.ru/vorma/archiv/1/3.htm