Наследственная пузырчатка (буллезный эпидермолиз) - Русский

Рейтинг
Просмотров: 7467
ОС: Android

Резюме. Взгляд зарубежных специалистов

30 марта 2012 г. в Киеве в рамках ежегодной конференции «Киевские дерматологические дни» под патронатом Министерства здравоохранения Украины и Национальной академии медицинских наук Украины состоялась Научно-практическая конференция «Генодерматозы 2012: проблемы и перспективы». Основная тематика мероприятия — генетические заболевания кожи и ее придатков, современные методы их диагностики, подходы к лечению и профилактике. В рамках конференции выступили специалисты из Украины, Великобритании, Израиля и Германии.

Генетические заболевания кожи и ее придатковЛидия Калюжная, заведующая кафедрой дерматовенерологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика (Украина, Киев), рассказала о состоянии проблемы наследственных заболеваний кожи и их классификации в Украине, частота выявления которых с каждым годом повышается. В связи с этим данное направление становится более популярным. Изучение вопроса становится более возможным благодаря новым технологиям, которые привели к изучению генетических основ заболеваний кожи, среди которых Л. Калюжная выделила основные:

1. Успехи молекулярных технологий привели к пониманию генетических основ большинства моногенных наследственных заболеваний кожи.

2. Корреляция генотип-фенотип при генодерматозах часто является комплексом с множественными признаками аллельной гетерогенности (мутации в одном гене обусловливают более чем одно заболевание), а локус гетерогенности (мутации в различных генах) приводят к тем же самым заболеваниям.

3. Молекулярная классификация генодерматозов в таких категориях, как дефекты кератина или дефекты ядерной оболочки дополняют традиционную классификацию при условии понимания патомеханизмов и отношений между заболеваниями.

4. Некоторые синдромные ассоциации действительно представляют смежные генные синдромы, обусловленные крупными делециями, которые поражают ≥2 соседних гена.

5. Определение молекулярной основы моногенного заболевания кожи (например не-Герлица юнктиональный буллезный эпидермолиз) может помочь в понимании патогенеза приобретенного заболевания кожи, такого как буллезный пемфигоид.

6. Молекулярные исследования прокладывают путь к конечной цели — генной терапии для тяжелых наследственных заболеваний. Если к 2000 г. было известно >1 тыс. генов, ответственных за фенотип человека и из них >300 включали кожные отклонения, то к сентябрю 2007 г. это чи­сло увеличилось до >2 тыс. и соответственно 450 из них — отклонения со стороны кожи.

Л. Калюжная отметила, что молекулярная классификация наследственных заболеваний кожи касается определенных дефектов. Так, выделяют:

  • дефекты кератина;
  • дефекты внутриклеточных соединений;
  • дефекты в кератин-экстрацеллюлярном матриксе адгезии;
  • дефекты трансмембранного транспортера;
  • дефекты ядерной оболочки;
  • дефекты в ДНК-восстанавливающих генах, генах опухолевых супрессоров и онкогенов;
  • смежные генные синдромы.

Классификация генодерматозов, по мнению Л. Калюжной, строится логично, удобно и формирует представление об определенной группе заболеваний. В ней выделяют:

  • наследственные нарушения кератинизации (ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия, болезнь Дарье, порокератоз и др.);
  • наследственный буллезный эпидермолиз и синдромы хрупкости кожи;
  • наследственные расстройства соединительной ткани (синдром Элерса — Данлоса, cutis laxa);
  • эктодермальные дисплазии;
  • наследственные болезни волос и ногтей (атрихия, монилетрикс, трихотиодистрофия, гипертрихоз, анонихия, пахионихия, трихоринофалангеальный синдром, синдром желтых ногтей);
  • наследственные расстройства пигментации (альбинизм, недержание пигмента);
  • наследственные метаболические болезни кожи (болезнь Фарби, энтеропатический акродерматит, порфирия).

Буллезный эпидермолиз классифицируют следующим образом:

1. Простой буллезный эпидермолиз (эпидермальный):

  • простой генерализованный буллезный эпидермолиз Кебнера;
  • простой локализованный буллезный эпидермолиз Вебера — Коккейна;
  • простой буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией Гедде — Даля — Фишера;
  • герпетиформный буллезный эпидермолиз Доулинг — Мера;
  • простой буллезный эпидермолиз Огна;
  • синдром Барта.

2. Юнктиональные типы (в дермоэпидермальном соединении):

  • злокачественный атрофический генерализованный буллезный эпидермолиз Герлица;
  • доброкачественный генерализованный атрофический буллезный эпидермолиз;
  • локализованный атрофический буллезный эпидермолиз;
  • прогрессирующий (нейротрофический) буллезный эпидермолиз.

3. Дерматолитические типы (в дерме):

  • рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз Симменса;
  • локализованный рецессивный буллезный эпидермолиз;
  • инвертный рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз Гедде —Даля;
  • доминантный дистрофический буллезный эпидермолиз Коккейна —Турена;
  • гиперпластический дистрофический буллезный эпидермолиз Пазини;
  • претибиальный буллезный эпидермолиз Кушке —Португаль;
  • синдром Киндлера;
  • пятнистый тип дистрофического буллезного эпидермолиза Мендеса да Косты;
  • вегетирующий буллезный эпидермолиз.

Говоря об ихтиозиформных генодерматозах, Л. Калюжная отметила, что их делят на:

  • вульгарный ихтиоз;
  • вульгарный ихтиоз, сцепленный с полом;
  • ихтиозиформный гиперкератоз;
  • пластический ихтиоз, ихтиозиформную эритродермию;
  • эпидермолитический ихтиоз (врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия);
  • гистриксоидный ихтиоз.

Дисплазии делятся на эктодермальные (гидротические и ангидротические) и мезодермальные (диффузные и очаговые).

Генетические заболевания кожи и ее придатковДжон МакГрас, профессор молекулярной дерматовенерологии Королевского Колледжа в Лондоне, глава отдела генетических заболеваний кожи, почетный советник по дерматологии в Институте дерматологии Св. Джона (Великобритания), рассказал о врожденных буллезных дерматозах. Буллезные дерматозы у новорожденных образуются при воздействии вирусов (герпес простой, Эпштейна — Барр, коксаки, цитомегаловирус), грибов (рода кандида), бактерий (стафилококк, стрептококк, клебсиелла, гемофильная палочка, эшерихия), различных внешних агентов (укусы клещей, ожоги, фотомедикаментозные реакции и радиация). Выделяют воспалительные дерматозы (рубцующий пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз, линеарный IgA-буллезный дерматоз, пузырчатка вульгарная), физиологические состояния новорожденных, метаболические расстройства и генодерматозы.

Говоря о буллезном эпидермолизе, Д. МакГрас отметил, что это группа кожных заболеваний, при которых связь между клетками кожи очень слабая из-за не полностью сформированных белков. В зависимости от того, какой из белков является дефектным, течение заболевания может быть более мягким или более тяжелым. Дефект белков происходит в результате мутации в ДНК, в связи с этим буллезный эпидермолиз является генетическим заболеванием, связанным со специфическими генетическими мутациями. Мутации в гене могут нарушать отдельные функции белков, что в конечном счете приведет к образованию пузырей, которые могут располагаться на различной глубине эпидермиса и дермы. Описано много подтипов этого заболевания:

  • простой буллезный эпидермолиз с ауто­сомно-доминантным типом наследования, при котором отмечается дефект кератинов 5 и 14;
  • пограничный буллезный эпидермолиз — врожденное состояние, проявляющееся множеством пузырей из-за дефекта молекулы, участвующей в прикреплении эпидермиса к дерме. Этот тип наследуется аутосомно-рецессивно;
  • дистрофический буллезный эпидермолиз наследуется аутосомно-доминантно или рецессивно и развивается в результате дефекта дермальных якорных фибрилл.

Д. МакГрас привел примеры и других буллезных заболеваний. Например, энтеропатический акродерматит, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу, проявляется в нарушении всасывания цинка в кишечнике, что при отсутствии лечения приводит к нарушению нормального развития организма и в дальнейшем к смерти. Эпидермолитический гиперкератоз — ауто­сомно-доминантное заболевание, характеризующееся диффузной эритемой с последующим развитием пузырей и гиперкератоза. Доброкачественная семейная пузырчатка также наследуется по аутосомно-доминантному типу, при ней развиваются пузыри, эрозии и корки. Еще одно заслуживающее интереса Х-сцепленное заболевание — недержание пигмента — чаще отмечается у лиц женского пола, когда в неонатальный период развиваются везикулы, затем веррукозные поражения и гиперпигментированные участки.

Одним из информативных методов диагностики буллезного дерматита, по мнению Д. МакГраса, является био­псия с последующим гистологическим изучением. В качестве материала для биопсии берут свежий неповрежденный пузырь, немного захватывая расположенную вокруг него кожу. Далее биоптат изучают с помощью электронной микроскопии. Для иммунногистохимического анализа берут образец кожи рядом с пузырем и сразу же помещают его в среду Michel для того, чтобы базальная мембрана оставалась стабильной как минимум 6 мес. Этот метод более удобен, поскольку к каждому белку существуют специфические антитела.

Д. МакГрас отметил, что разнообразие клинических проявлений буллезных дерматозов и поиск новых методов лечения являются предпосылкой для изучения механизмов и факторов, способствующих их развитию. Изучение молекулярно-биологической структуры кожи, ее системы межклеточного и дермоэпидермального соединения, кератиноцитов и десмосом позволяет определить состояние различных белковых структур и клеточных элементов кожи при различных буллезных дерматозах.

Генетические заболевания кожи и ее придатковРегина Бец, профессор, медицинский генетик, специалист в области генодерматозов (Германия), рассказала о наследственных заболеваниях волос и поисках новых методов их лечения путем сбора генетического материала от 14–15 родственников для выявления необходимых маркеров и патогенных мутаций.

Говоря о гипертрихозе, она напомнила, что данное заболевание характеризуется избыточным ростом волос, не свойственным данному участку кожи и не соответствующим полу и возрасту. Заболевание возникает в результате генетических мутаций, при которых изменяется структура эпителиальных клеток и они приобретают способность трансформироваться в эпидермальные клетки.

Выделяют:

  • врожденный ограниченный гипертрихоз;
  • пояснично-крестцовый гипертрихоз при спинальной дистрофии;
  • невоидный гипертрихоз;
  • симптоматический;
  • при синдроме врожденных уродств;
  • ятрогенный гипертрихоз;
  • приобретенный ограниченный.

По словам Р. Бец, у женщин усиливается рост волос в области подбородка, носогубной складки, на груди, конечностях, наружных половых органах. На лице избыточное оволосение может захватить брови, что нередко наблюдается у нескольких членов одной семьи.

Гипертрихоз у новорожденных характеризуется большим, чем в норме, количеством пушковых волос, они толще и более пигментированы. Это явление больше выражено на коже лба. Заболевание может сопровождаться патологией зубов, дистрофией и недоразвитием нервной системы.

Врожденная алопеция, нередко имеющая семейный или наследственный характер, по мнению Р. Бец, обусловлена дефектом развития, который относят к эктомезодермальным дисплазиям. В их основе лежит частичное или полное отсутствие сально-волосяных фолликулов. Врожденную алопецию могут вызвать генетически обусловленные нарушения синтеза аминокислот, ведущие к нарушению кератинизации волос. Полное отсутствие волос у детей отмечается крайне редко. Значительно чаще наблюдается частичное или резкое уменьшение количества волос. В этих случаях волосы на голове тонкие, короткие, неодинаковой длины и редкие, но кожа при этом не изменена. Одновременно отмечается поредение бровей, ресницы отсутствуют или разрежены. На туловище пушковые волосы нежные, разрежены. В области подбородка и щек количество пушковых волос несколько большее.

Среди врожденных алопеций важное место занимают гипотрихии, развивающиеся у больных, страдающих гипоплазией и дисплазией кожи. Кроме изменений кожи, волос, ногтей, зубов, у больных можно выявить различные аномалии развития пальцев, молочных желез.

Говоря о генетической природе заболеваний, Р. Бец отметила, что гены кератина волос локализуются рядом с цитокератинами на хромосомах 17-й и 12-й и образуют тесно переплетенные пучки полимеров, из которых образуются волосы, ногти и твердые окончания сосочков языка. Они имеют такую же основную структуру, как эпителиальные кератины. Мутации в этих генах могут продуцировать аномальные фенотипы волос.

Генетические заболевания кожи и ее придатковЭли Шпрехер, профессор дерматологии Тель-Авивского университета (Израиль), рассказал о врожденных ихтиозах, при которых кератиноциты проходят дифференциацию несоответствующим образом, и между ними нарушается нормальная функциональная связь.

Ихтиоз — наследственное заболевание кожи, характеризующееся нарушениями процессов ороговения и сопровождающееся уменьшением или отсутствием потоотделения, утолщением рогового слоя и постоянным образованием чешуек на коже. Степень ороговения может отличаться, но в принципе оно представляет собой лишь различную степень развития одного и того же патологического процесса. Во всех случаях страдают процессы терминальной клеточной дифференцировки и ороговения эпидермиса, в основе чего лежат мутации или нарушения экспрессии генов, которые кодируют различные формы кератина.

По словам Э. Шпрехера, на сегодняшний день отсутствует одна общепринятая классификация. С учетом генетического фактора выделяют наследственные формы, наследственные синдромы, которые включают ихтиоз и ихтиозиформные приобретенные состояния. В своем докладе он коснулся наследственных форм, которые можно разделить на 3 группы в зависимости от поражающего фактора: 1) ихтиозы в результате дефекта кератина, 2) нарушения метаболизма липидов и 3) ненормальное формирование «конверта» ороговевших клеток.

Говоря о дефектах кератина, Э. Шпрехер отметил, что молекулы кератина не функционируют отдельно друг от друга. Принято считать, что есть два вида кератинов: образующие цитоскелет клетки и другие. Кератины в эпителиальных клетках образуют промежуточные филаменты, способные образовывать длинные филаменты. В итоге молекула кератина представляет собой суперспираль, состоящую из 3 или 7 скрученных вместе спиралей. Также между двумя остатками полуцистина в двух пептидных цепях существует дисульфидная связь, полный разрыв которой приводит к утрате белком его уникальной конформации и биологической активности. Дефекты кератина приводят к нарушению цитоскелета клетки, в результате чего она разрушается.

Мутации в паре кератинов 5 или 14 приводят к буллезному эпидермолизу. Нарушение кератина, связанного с дефектными генами кератина 10, приводит к развитию эпидермолитического ихтиоза, который наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется возникновением на коже пузырей. С рождения у ребенка отмечается состояние влажной эритродермии. Пузыри вскрываются с образованием эрозий, которые заживают, не оставляя следов. Со временем развивается ороговение кожи, вплоть до бородавчатых наслоений в кожных складках. Чешуйки темные, плотно прикреплены к коже и образуют вельветоподобный рисунок. Высыпания сопровож­даются неприятным зловонным запахом, который связан со вторичным бактериальным инфицированием. Поражение кожи обычно обширное. Данное заболевание может протекать в очень тяжелой форме.

Говоря о врожденных ихтиозах, связанных с ненормальным формированием «конверта» ороговевших клеток, Э. Шпрехер отметил, что они наследуются по ауто­сомно-рецессивному типу. Примером такой патологии является ламеллярный ихтиоз. При рождении ребенка кожа обычно покрыта ригидной тонкой пленкой, напоминающей коллодий, который со временем превращается в крупные чешуйки, покрывающие все тело в течение всей жизни. Чешуйки от светлого до темно-серого или коричневого цвета, толстые, плотные, образующие рисунок, похожий на мозаику. На ладонях и подошвах формируются кератодермия и глубокие болезненные трещины. На пальцах рук могут появляться перетяжки, приводящие к истончению концевых фаланг или к их отторжению. Ушные раковины деформированы, у больных резко нарушено потоотделение, поэтому они плохо переносят физические нагрузки и жаркую погоду.

Последний вид патологий, представленный Э. Шпрехером, связан с нарушением метаболизма липидов и разделяется на 3 подтипа — связанные с нарушением транспорта липидов, синтеза липидов и связанные с неправильной их переработкой. Мутации гена АВСА12 липидных транспортеров, транспортирующих гликозилцерамиды, приводят к ихтиозу Арлекина, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Больные рождаются обычно недоношенными. Весь кожный покров новорожденного напоминает панцирь и инфильтрирован; после кожа растрескивается с образованием крупнопластинчатых чешуек коричневого и серого цвета. Характерна диффузная кератодермия ладоней и подошв. Волосы на голове редкие или отсутствуют. Рот раскрыт из-за сильного ороговения кожи вокруг, в углах рта глубокие трещины. Губы утолщены, а слизистая оболочка вывернута и гипертрофирована. Иммунитет снижен, поэтому с первых дней жизни у таких новорожденных отмечают пневмонию, гнойный отит, абсцесс подкожной клетчатки.

Еще один доклад Э. Шпрехер посвятил наследственным нарушениям ногтей. Он рассказал о врожденной пахионихии, которая сочетает эктодермальные дисплазии с гипертрофической дистрофией ногтей в качестве основного клинического признака, наследуется аутосомно-доминантно и связано с мутациями в генах кератина. Мутации в кератине второго типа, K6а и K16 первого типа продуцируют один подтип, а мутации в K17 и K6В кератина второго типа — другой.

Первый подтип характеризуется гипертрофической дистрофией ногтей, фокальной ладонно-подошвенной кератодермией и лейкокератозом ротовой полости. При электронной микроскопии тонофиламенты в кератиноцитах выглядят аномальными и являются результатом экспрессии пары мутантных генов K6a/K16. Эти кератины экспрессируются в ногтевом ложе, слизистой оболочке и эпидермисе ладоней и подошв.

При втором подтипе наряду с гиперторофической дистрофией ногтей характерным отличием является развитие множественных кист волосяных сальных желез в пубертатный период. Возможны также мягкая ладонно-подошвенная кератодермия, врожденные зубы, скрученные волосы и повреждения слизистой оболочки ротовой полости.

Также Э. Шпрехер рассказал о множественной стеатоцистоме, которая характеризуется множественными кистами сальных желез и легкими повреждениями ногтей. Различные фенотипы могут возникать в результате одной и той же мутации, что указывает на влияние других факторов.

Последний доклад Э. Шпрехер посвятил cutis laxa — патологическому процессу, обусловленному поражением эластических волокон соединительной ткани, который характеризуется повышенной вялостью, дряблостью кожи и значительными системными изменениями внутренних органов. При биопсии выявляется фрагментированная эластическая ткань.

По словам Э. Шпрехера, cutis laxa нельзя рассматривать как определенное нозологическое название заболевания, он объединяет группу редких заболеваний соединительной ткани, насчитывающую 15 нозологий, среди которых различают две формы: наследственную и приобретенную. Типы наследования — аутосомно-рецессивный и аутосомно- доминантный.

Аутосомно-доминантный тип проявляется вялой кожей, свисающей в виде крупных складок, что придает лицу плаксивое выражение, при этом придатки кожи не страдают и физическое развитие не нарушено. У мужчин возможны импотенция и слабое развитие вторичных половых признаков. Наблюдаются также эмфизема легких, грыжи, костная дистрофия, смещение суставов, остеопороз, патологические переломы.

Возможны спорадические случаи, при которых заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и клинически характеризуется блефарохалазисом — прогрессирующим увеличением губ вследствие отека и гипертрофии слизистой оболочки с образованием поперечных борозд. Слюнные железы также гипертрофированы, в них наблюдаются воспалительные, фиброкистозные изменения. Отмечается увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции.

Приобретенный cutis laxa развивается обычно вторично на фоне воспалительных процессов, при других дерматозах, после заболеваний, сопровождающихся сильным отеком, ожирением, кахексией.

Татьяна Харченко,
фото автора

Источник: http://www.umj.com.ua/article/30664/geneticheskie-...